Zdravotnické noviny

Vazba léku na polymerní nosič vede k potlačení nežádoucích fyzikálně-chemických vlastností a umožňuje jeho cílenou dopravu např. do nádorové tkáně a řízené uvolňování.

Vývoj každého nového léčiva má v zásadě dva hlavní aspekty – maximální účinnost proti danému onemocnění a co nejmenší vedlejší účinky. V mnoha případech se povede víceméně vyhovět oběma těmto požadavkům, nejúčinnější léčiva však často mívají velmi silné vedlejší nežádoucí účinky. Navíc se mohou připojit i další problémy související s podáním léčiva, jako jsou obtížná rozpustnost a biologická dostupnost, krátká doba cirkulace v krevním řečišti, nevýhodná biodistribuce do cílového orgánu atd.

Jednou z možností, jak umožnit využití látky se značným terapeutickým potenciálem, která však má některé z výše uvedených nežádoucích vlastností, je aplikace polymerních nosičů léčiv. Léčivo je navázáno na polymerní systém, který se pak chová jinak než samotný výchozí přípravek. Vazba na nosič vede k potlačení nežádoucích fyzikálně-chemických vlastností (např. nízké rozpustnosti), k prodloužení doby cirkulace krevním řečištěm a především pak umožňuje cílenou dopravu léčiva do určité (např. nádorové) tkáně a jeho řízené uvolňování na požadovaném místě působení. Preferenční doprava léčiva do tkáně, kde je jeho účinek žádoucí, pak zvýší jeho účinnost působení a omezí systémové vedlejší účinky.
Obecně nejvíce nežádoucích vedlejších účinků, které limitují použitelnost současných přípravků, mají kancerostatika. To je dáno především značnou metabolickou blízkostí nádorové tkáně jiným zdravým – rychle se dělícím – tkáním v organismu (kostní dřeni, střevnímu epitelu, lymfocytům atd.). Proto nepřekvapuje, že většina současného vývoje polymerních nosičových systémů je směrována na vývoj nových a bezpečných forem kancerostatik.

Nanočástice s hydrofobním jádrem a hydrofilním obalem
Při návrhu polymerních nosičových systémů pro různé typy léčiv je studována celá řada polymerů lišících se povahou i strukturou. Jde především o rozpustné polymery, nanočástice, liposomy, micely, polyelektrolytové komplexy a hydrogely určené pro lokální terapie. Některé nanosystémy vhodné pro dopravu léčiv jsou vytvářeny hydrofobní asociací amfifilních molekul, tj. molekul, které mají určitou část výrazně hydrofobní, a tedy ve vodě nerozpustnou, a zbytek molekuly je výrazně hydrofilní, ve vodě rozpustný. Jde především o micely a liposomy. Liposomy jsou duté koule ohraničené fosfolipidovou dvojvrstvou, která se značně podobá cytoplazmatické membráně buněk. Léčivo je rozpuštěno v závislosti na své povaze buď přímo v lipidické dvojvrstvě (pro hydrofobnější léčiva, využíváno méně často), nebo ve vodném roztoku uvnitř liposomu (pro hydrofilnější léčiva, častěji využívaný případ, např. komerční Caelyx – liposomální formulace kancerostatika doxorubicinu).
Micely, na které se zaměřuje tento článek, jsou částice o velikosti několika desítek nanometrů, které mají hydrofobní jádro a hydrofilní obal, a jsou obvykle využívány jako nosiče hydrofobnějších léčiv. Mezi klinicky užívané systémy tohoto typu patří např. micelární excipient Cremophor – ricinový olej s polyethylenoxidem naroubovaným na hydroxyskupiny ricinolejové kyseliny –, který umožňuje podat ve vodné infúzi kancerostatikum paclitaxel (taxol), které je jinak ve vodě velmi špatně rozpustné. Cremophor je čistě solubilizátor, hydrofobní paclitaxel je rozpuštěn v jádře micely.
Jsou ovšem i micely tvořené amfifilními polymery, které mají i aktivní biologickou funkci. Příkladem může být polyethylenoxid-block-polypropylenoxid-block-polyethylenoxid (Pluronic), který je známý svou schopností potlačit rezistenci nádorových buněk proti kancerostatikům pomocí inhibice P-glykoproteinu.

Snadný průnik do nádorové tkáně
Výhodou polymerních micel je jejich vysoká relativní molekulová hmotnost, která umožňuje přednostní ukládání do tkáně solidních nádorů efektem EPR (Enhanced Permeation and Retention). Cévy v solidních nádorech jsou totiž kvůli vysoké rychlosti, kterou byly při růstu nádoru vytvořeny, podstatně propustnější a „děravější“ pro velké molekuly než cévy ve tkáni zdravé. Navíc nádory mají špatně vytvořený, resp. často i zcela chybějící odvod lymfy. To vede k tomu, že velké makromolekuly a nadmolekulární útvary jako např. micely se dostávají mnohem snadněji do nádorové tkáně než do jiných tkání v organismu a silně se tam hromadí, často koncentračně i o řád oproti okolní tkáni. Spolu s micelami se tak v nádoru – tedy v těsné blízkosti rychle se dělících nádorových buněk – hromadí i cytostatikum, zatímco zbývající neakumulované micely zůstávají v krevním řečišti, ze kterého jsou po rozpadu na unimery případně odstraňovány filtrací přes ledviny.

Chemická vazba řídí rychlost uvolňování
Polymerní micely jsou v roztoku v dynamické rovnováze s unimery, tj. polymerními řetězci nezařazenými do micel. To umožňuje, že polymerní nosič může být i přes vysokou molekulovou hmotnost (v podobě micely) vyloučitelný z organismu ledvinami (ve formě unimeru, který má molekulovou hmotnost pod renálním prahem) poté, co dopraví léčivo na místo určení. Tato dynamická nestabilita má ale i své nevýhody, protože snižuje dobu cirkulace v krevním řečišti, a tím i účinnost ukládání micel v nádoru. Tyto nedostatky lze však potlačit chemickým zesítěním jádra biodegradovatelnými vazbami.
Léčivo může být v micele vázáno buď hydrofobně (tj. rozpuštěno v jádře micely), nebo přímo chemicky navázáno na polymerní nosič biodegradovatelnou vazbou. Prvně jmenovaný postup je výrazně jednodušší a univerzálnější, je u něj však podstatně obtížnější řídit rychlost uvolňování přípravku z polymerní micely. Na druhé straně chemická vazba umožňuje řídit rychlost uvolňování léčiva a spustit jej až v nádorové tkáni, aby nedocházelo k  uvolňování během cirkulace v krevním řečišti. Jedním z mechanismů, který toto do značné míry splňuje, je použití hydrazonové vazby, která je hydrolyticky labilní v mírně kyselém prostředí (nádorová tkáň je kvůli hypoxii výrazně kyselejší než krevní plazma), zatímco v neutrálním prostředí krevního řečiště je řádově stabilnější.

Využití micel i v radioterapii
Atraktivní – a při konstrukci micelárních nosičových systémů v současné době velmi studované – je použití „inteligentních“ polymerů citlivých na vnější podněty. Lze tak polymerní micely cílit do nádorové tkáně např. vnějším magnetickým polem či na základě odlišné teploty od okolní tkáně – nádorová tkáň má díky vysoké metabolické aktivitě vyšší teplotu než tkáň okolní a její teplotu lze dále zvyšovat cíleným vnějším ohřevem.
Velkou perspektivu mají polymerní micely jako nosiče radionuklidů v radiodiagnostice a radioterapii. Zejména proto, že potřebné množství radionuklidu v micele je velmi malé (dávka na pacienta je typicky v řádu nanogramů) oproti chemickým léčivům a pro dosažení účinku není potřeba radionuklid uvolnit z nosiče. To vede k podstatnému zjednodušení konstrukce micelárního nosiče.
Je potěšitelné a přínosné, že polymerními micelami jako perspektivními nosiči léčiv a radiofarmak se zabývá i česká věda.

Mgr. Martin Hrubý, Ph.D., Mgr. Petr Chytil, Ph.D., prof. Ing. Karel Ulbrich, DrSc., doc. RNDr. Čestmír Koňák, CSc., Sergey Filippov, Ph.D., Ústav makromolekulární chemie Akademie věd České republiky, v. v. i.; Mgr. David Větvička, prof. RNDr. Blanka Říhová, CSc., Mikrobiologický ústav Akademie věd České republiky, v. v. i.; Mgr. Jan Kučka, Ph.D., Ústav jaderné fyziky Akademie věd České republiky, v. v .i.