Zdravotnické noviny

Vyvinut byl v Ústavu makromolekulární chemie Akademie věd ČR. Tento hydrogel je vzhledem k odlišnosti od svalu skutečného vhodný zejména pro technické aplikace.

Výsledkem úspěšného vývoje je materiál, který během několika sekund reaguje na ohřátí nebo ochlazení rychlou změnou objemu (či tlaku). Jde o výrazné zlepšení oproti dosavadním produktům popsaným v literatuře.

Hydrogely jsou polymerní sítě nabobtnalé vodou (rozpouštědlem) a obecně vzato jsou obdobou roztoků lineárních polymerů. Na rozdíl od nich jsou ovšem nabobtnalé polymerní sítě vždy v tuhém skupenství, přesto často dosti měkké, protože (v ideálním případě) obsahují jedinou trojrozměrně síťovitou molekulu polymeru o velikosti celého vzorku. V okách této sítě se nacházejí molekuly rozpouštědla, které molekulu polymeru solvatují, stejně jako v roztoku lineárního polymeru v hojném počtu obklopují všechny úseky velké molekuly. Nabobtnání, respektive odbobtnání polymerní sítě tak odpovídá rozpuštění, respektive vysrážení lineárního polymeru či nízkomolekulární látky.
Hydrogely nacházejí významné uplatnění v lékařských aplikacích, protože dobře nabobtnávají fyziologickou kapalinou a jsou pak tělem poměrně dobře snášeny. Hodí se tudíž pro výrobu měkkých implantátů a také jako podpůrný materiál ve tkáňovém inženýrství. Významnou aplikací hydrogelů a také zatím nejznámějším vynálezem ÚMCH AV ČR jsou měkké kontaktní čočky z poly(hydroxyetylmetakrylátu). Jiným velmi úspěšným produktem vyvinutým na našem pracovišti je HemaGel, hydrogel obsahující chemicky vázané protizánětlivé činidlo, určený pro ošetření popálenin a velkoplošných povrchových ran.
Z hlediska tonáže jsou ovšem nejdůležitější aplikací hydrogelů absorpční hmoty v dětských plenách a podobných hygienických pomůckách. Zde je důležitá schopnost sušeného síťovaného polymeru rychle nabobtnávat a pojmout velké množství vodnaté kapaliny (nejlepší laboratorní materiály pojmou až tisícinásobek své suché hmotnosti) při současné rozumné odolnosti proti uvolňování vody pod tlakem.

„Smart gels“: hydrogely reagující na vnější podněty
Velmi zajímavou skupinou hydrogelů jsou materiály citlivé na podněty zvenčí, jako například na změnu teploty, pH, obsahu určitých látek ve svém okolí, popřípadě citlivé na světlo či elektrické pole. Občas pro ně s nadsázkou bývá užíván anglický výraz „smart gels“. Tyto hydrogely reagují na změnu ve svém okolí (která překročí určitou hodnotu) velmi výrazným nabobtnáním nebo odbobtnáním. Obecným principem je, že polymerní sítě, které jsou jejich základem, se nacházejí na hranici mezi hydrofilními a hydrofobními materiály. Ve své chemické stavbě obsahují skupiny citlivé na vybraný vnější podnět.
Například poly(N-izopropylakrylamid), ze kterého byl v ÚMCH AV ČR připraven „neživý sval“, je jedním z nejznámějších a nejstudovanějších polymerů vykazujících v roztoku silnou odezvu na teplotu. Při nízkých teplotách vykazuje lineární polymer dobrou rozpustnost ve vodě, sesíťovaný pak vysoký stupeň nabobtnání, které se příliš nemění, dokud se vzorek neohřeje na teploty blízko 32 °C. Za těchto podmínek se lineární polymer vysráží, zatímco sesíťovaný silně odbobtná, při ještě vyšších teplotách se zbytkový obsah vody v obou případech už výrazněji nemění. Sesíťovaný poly(N-izopropylakrylamid) tedy s vodou vytváří hydrogel, který při teplotách kolem 32 °C zareaguje na ochlazení, respektive ohřátí výrazným nabobtnáním nebo odbobtnáním.
Opakovací jednotky tohoto polymeru obsahují bočně navázanou hydrofilní amidovou skupinu, na jejímž dusíkovém atomu je ale rozměrná hydrofobní izopropylová skupina. Ta se při zvýšené teplotě více pohybuje a rozbíjí vodíkové můstky vody (rozpouštědla) k hydrofilní amidové skupině. Tím mizí její vliv a zůstává jen hydrofobní charakter zbytku opakovací jednotky. Změnami teploty okolo 32 °C poly(N-izopropylakrylamid) překračuje hranici mezi hydrofilním a hydrofobním materiálem.
Materiály typu „smart gels“ nabízejí řadu možných pokročilých aplikací, nejvíce studované jsou cílené uvolňování léčiv (odbobtnáním mikroskopických částic hydrogelu nabobtnalého roztokem léčiva pouze za určitých podmínek v jejich okolí), vratná imobilizace peptidů a jiných bioaktivních látek. Z technických aplikací pak odstraňování vody (a její pozdější uvolnění) z heterogenních směsí, nebo „neživý sval“ – mechanický prvek reagující posunem nebo tlakem na určitý podnět. Požadavky na uvedené příklady aplikací jsou velmi rozdílné a určují způsob chemické modifikace a optimalizace vlastností základních polymerů.

Vývoj neživého svalu
Hlavní požadavky na tuto aplikaci jsou zejména rychlost odezvy trojrozměrného vzorku, dále mechanická pevnost a velikost odezvy (roztažení/smrštění). Právě rychlost odezvy byla dosud největším problémem, zejména pak rychlost rozpínání (nabobtnávání) citlivých hydrogelů. Zatímco jednorozměrné (vlákna) a dvourozměrné (filmy) vzorky běžně vykazují velmi rychlou odezvu, u kompaktních trojrozměrných kusů citlivých hydrogelů je naopak pomalá. Důvodem je nutnost dopravy vypouštěné, respektive pohlcované vody difúzí přes vzorek. Difúze je pomalý proces, zvláště pak u hydrogelů v odbobtnalém stavu, které jsou již dosti tuhé (i když stále obsahují vodu). Vlákna a filmy, které jsou alespoň v jednom rozměru velmi tenké, nejsou v rychlosti odezvy difúzí příliš omezovány. U trojrozměrných vzorků jsou již difúzní cesty dlouhé. Kromě toho se při smršťování (odbobtnávání) na povrchu hydrogelu, který má jako první kontakt se změnou okolního prostředí, vytváří kožnatá, špatně propustná odbobtnalá vrstva, jež dodatečně zpomaluje difúzi vody ze středu vzorku. Smrštěný vzorek je při nabobtnávání (rozpínání) zpočátku ve stavu těžko propouštějícím vodu. Povrchová část jako první velmi pomalu nabobtnává a zvětšuje se. Pro úspěšné nabobtnávání musí být ovšem částečně mechanicky roztahována i sousedící, ještě nenabobtnalá oblast, která v tomto stavu klade značný odpor a brzdí tím dodatečně nabobtnávání. Kompaktní trojrozměrné vzorky citlivého hydrogelu velikosti okolo 1 cm potřebují desítky minut na odbobtnání a mnoho hodin na nabobtnání do rovnovážného stavu, v odezvě na vnější podnět. Popsaný fyzikální problém je zcela obecný a žádná jakkoli zásadní změna chemického složení hydrogelu jej neodstraní.
Řešením dobře známým z literatury je proto příprava porézních trojrozměrných vorků provrtaných uvnitř sítí kanálků, pokud možno co nejlépe propojených. Vzorky tak přes svůj trojrozměrný vzhled obsahují pouze filmovité a vláknovité kusy kompaktního gelu (spojené za své konce do 3D celku), které jsou schopny rychlé odezvy na vnější podnět. Voda ze vzorku ven nebo dovnitř je pak rychle dopravována prouděním kanálky, místo pomalé difúze. Z literatury je známa řada postupů, jak porozity vzorku docílit. Některé vycházejí z úpravy již hotových kompaktních gelů, významné jsou zejména mražení (protrhání kompaktní hmoty krystalky ledu) a mražení následované vakuovým sušením v mrazu (lyofilizací). Jiné metody vycházejí z modifikace gelu již během syntézy, např. zabudováním a pozdějším rozpuštěním (po dokončené syntéze gelu) tuhých částic, nebo pomocí drobných bublin probublávajícího (nebo vznikajícího) plynu, bublin rozpouštědla vroucího za sníženého tlaku, popřípadě pomocí přidané látky (např. roztok cukru), která se během syntézy fázově separuje. Další metodou je syntéza gelů za podmínek vedoucích k postupnému srážení vznikajícího polymeru z reakční směsi (heterogenní syntéza).
Jako zvláště účinná a pohodlná se ukázala poměrně nová metoda zmražení části rozpouštědla během syntézy. V ochlazené tekuté reakční směsi vznikají krystalky, které jsou potom v hotovém gelu zabudovány podobně jako výše zmíněné pevné částice a stávají se prekurzory budoucích pórů. Odstranění těchto prekurzorů je velmi elegantní – po ohřátí na pokojovou teplotu po krystalcích zůstanou v gelu póry naplněné původním rozpouštědlem. Tuto metodu vybrali pro své pokusy i výzkumníci z ÚMCH AV ČR.

Českou inovací je rychlá odezva
Původním cílem výzkumníků, kteří se věnují zejména organicko-anorganickým nanokompozitům, bylo zabudovat nanočástice siliky (částečně hydratovaného amorfního oxidu křemičitého, jehož částice vznikaly přímo během syntézy) do stěn porézního sesíťovaného poly(N-izopropylakrylamidu), ve kterém měly být póry generovány vymražením části rozpouštědla během syntézy. Účelem bylo výrazné zvětšení pevnosti pomalých „neživých svalů“ známých již z literatury.
Výsledek modifikace porézního hydrogelu na nanokompozit překonal všechna očekávání. Kromě mechanického zpevnění, se kterým výzkumníci počítali, způsobilo vyztužení nanočásticemi velmi výraznou mechanickou stabilizaci pórů při odbobtnávání. U zcela stejně připravených hydrogelů bez výztuže nanoplnivem se póry při odbobtnávání bortí a slepují, což způsobuje určité zpomalení odbobtnání a zejména velmi pomalé opětovné nabobtnávání. Nanoplnivo umožnilo dosáhnout rekordní rychlosti nabobtnání i odbobtnání, přičemž oba procesy probíhají stejně rychle. To znamenalo přinejmenším dvojnásobné urychlení odbobtnání proti dosavadním nejlepším produktům popsaným v literatuře, zatímco problematické nabobtnávání bylo urychleno až o dva řády. Minimálně o dva řády bylo urychleno – na dobu trvání několika minut – i obecně pomalé nabobtnání z úplně vysušeného stavu (v tomto stavu je použitý polymer skelnatý, teplota skelného přechodu je 133 °C).
Kromě zásadního významu zabudování nanoplniva bylo velmi důležitým výsledkem rovněž prozkoumání procesu tvorby pórů mražením reakční směsi. Ukázalo se, že ideálním momentem mražení je zhruba reakční doba v polovině času gelace směsi. Vznikající krystaly čistého rozpouštědla mohou ještě bez velkého odporu prorůst poměrně řídkou kapalnou směsí. Pomaleji reagující studená a koncentrovaná zbytková reakční směs pak zreaguje poměrně rychle na kvalitní a pevný hydrogel. Volně vyrostlé krystalky rozpouštědla jsou uspořádány tak, že po sobě zanechají dobře propojenou síť kanálků. Pokud je rozpouštědlo vymražováno dříve, např. téměř od začátku reakce, vznikají málo pevné, horší gely. Vymražování blízko času gelace či po něm vedlo také k horším výsledkům – vzniklé hydrogely byly sice velmi porézní, ale póry byly převážně uzavřené, bublinkovité, nepodporující účinné proudění vody skrze vzorek. To vedlo k velkému zhoršení času odezvy – o jeden až dva řády. Optimalizací výrobního postupu a díky oběma zmíněným inovacím (vložení nanoplniva a načasování tvorby pórů mražením) byly získány „neživé svaly“ schopné rozpínání i smršťování v reakci na teplotu během 6 až 10 sekund, změny objemu dvoj- až trojnásobně a v případě nemožnosti rozpínání schopné vyvinout tlak 100 g/cm2 i více. V současnosti výzkumníci dokončují modifikace uvedeného produktu pro zavedení odezvy na pH, vypínání/zapínání teplotní citlivosti změnou pH a také zkoušejí alternativní nanoplniva.
Vyvinuté „neživé svaly“ nepředstavují vzhledem ke své odlišnosti od těch skutečných, reagujících na nervové a elektrické impulsy, jejich možnou přímou náhradu. Potenciální uplatnění najdou spíše v oblasti techniky – při měření veličiny i reakce na „překročení normy“ v jediné součástce. V této funkci by mohly popřípadě najít omezené uplatnění i ve zdravotnictví.

RNDr. Adam Strachota, Ph.D., Mgr. Ing. Beata Strachota, Mgr. Ing. Mariusz Uchman, RNDr. Miroslav Šlouf, Ph.D., RNDr. Libor Matějka, CSc., DSc.
Ústav makromolekulární chemie Akademie věd ČR, v. v. i.